Nghiên cứu về RNA đã dẫn đến nhiều khám phá sinh học quan trọng cũng như nhiều giải Nobel. Axit nucleic được Friedrich Miescher khám phá ra lần đầu tiên vào năm 1868, khi ông gọi các vật liệu này là 'nuclein' do chúng được tìm thấy trong nhân tế bào.[69] Sau đó người ta khám phá ra tại các tế bào sinh vật nhân sơ, mà không có nhân, cũng thấy chứa axit nucleic. Giải thuyết về vai trò của RNA trong sinh tổng hợp protein đã được nêu ra từ năm 1939.[70] Severo Ochoa nhận giải Nobel Sinh lý học và Y khoa năm 1959 (cùng với Arthur Kornberg) cho khám phá của ông về một enzyme cho phép tổng hợp được RNA trong phòng thí nghiệm.[71] Tuy nhiên, loại enzyme khám phá bởi Ochoa (polynucleotide phosphorylase) sau này được chứng minh là có vai trò làm thoái hóa RNA, chứ không phải tổng hợp lên RNA. Năm 1956 Alex Rich và David Davies cho lai hai dòng RNA để tạo thành tinh thể RNA đầu tiên mà cấu trúc của nó có thể xác định bằng kỹ thuật nhiễu xạ tia X (tinh thể học tia X).[72]

Trình tự của 77 nucleotide trong tRNA của một loài nấm men được Robert W. Holley xác định lần đầu tiên vào năm 1965,[73] giúp Holley đoạt giải Nobel Sinh lý học và Y khoa 1968 (cùng với Har Gobind Khorana và Marshall Nirenberg).

Trong đầu thập niên 1970, các retrovirus và enzyme phiên mã ngược được phát hiện, và lần đầu tiên chứng tỏ rằng các enzyme tham gia quá trình sao chép từ RNA vào DNA (quá trình ngược so với chu trình thông thường của sự truyền thông tin di truyền). Nhờ khám phá này, David Baltimore, Renato Dulbecco và Howard Temin được trao giải Nobel Y học năm 1975.

Năm 1976, Walter Fiers cùng các đồng nghiệp lần đầu tiên đã giải trình tự thành công RNA trong một bộ gene của virus, hay bacteriophage MS2.[74]

Năm 1977, các intron và quá trình ghép RNA (RNA splicing) được phát hiện ở cả virus trên động vật và ở gene tế bào, đưa Philip Sharp và Richard Roberts đến giải Nobel năm 1993. Các phân tử RNA xúc tác (ribozyme) được phát hiện vào đầu thập kỷ 1980, và mang lại cho Thomas Cech và Sidney Altman giải Nobel năm 1989. Năm 1990, người ta tìm thấy trong thực vật Petunia (dã yên thảo) là có thể dùng các gene để tắt các gene tương tự trong chính loài thực vật này, một khám phá đã mở đường cho kỹ thuật can thiệp RNA sau này.[75][76]

Trong khoảng cùng thời gian này, các sợi RNA dài 22 nt, mà hiện nay gọi là microRNA, được tìm thấy có vai trò trong sự phát triển của C. elegans.[77]

Nghiên cứu can thiệp RNA đưa đến giải Nobel Y học năm 2006 cho Andrew Fire và Craig Mello, và giải Nobel Hóa học cho nghiên cứu về quá trình phiên mã RNA trao cho Roger Kornberg trong cùng năm. Sự khám phá các RNA điều hòa biểu hiện gene đã dẫn đến những nỗ lực phát triển các loại thuốc là từ RNA, như siRNA, có chức năng làm tắt một số gene.[78]

Liên quan đến hóa học tiền sinh học và thuyết phát sinh sinh vật

Năm 1967, Carl Woese nêu ra giả thuyết rằng RNA có thể là chất xúc tác và gợi ý những dạng sống nguyên thủy nhất (các phân tử tự tái bản) có thể dựa trên RNA cả về mặt chứa đựng thông tin di truyền và làm chất xúc tác cho các phản ứng hóa sinh—hay còn gọi là giả thuyết thế giới RNA.[79][80]

Tháng 3 năm 2015, các nucleotide phức tạp của DNA và RNA, bao gồm uracil, cytosine và thymine, được thông báo là đã tổng hợp được trong phòng thí nghiệm dưới những điều kiện của không gian ngoài thiên thể, sử dụng các hóa chất ban đầu, như pyrimidine, một hợp chất hữu cơ phổ biến tìm thấy trong các vẫn thạch. Pyrimidine, giống như các hydrocacbon thơm đa vòng (polycyclic aromatic hydrocarbons, PAHs), là một trong những hợp chất giàu cacbon nhất tìm thấy trong Vũ trụ và có thể hình thành trong môi trường quanh các sao khổng lồ đỏ hoặc các đám mây bụi và khí liên sao.[81]